科研進展

                仿生劑型用于膠質母細胞瘤代謝調控和靶向協同治療的研究取得新進展

                文章來源:發布時間:2022-07-22打印】【關閉

                  膠質母細胞瘤(GBM)預后差、復發率高、死亡率高,亟需通過學科交叉發展新理念和新技術,以增強治療效果。近日,過程工程所生化工程國家重點實驗室與深圳市第二人民醫院合作,通過分析大量膠質瘤患者臨床樣本發現了乳酸異常代謝的規律,以此構建了具有靶向富集、代謝調控和協同治療功能的創新仿生劑型,在患者來源的細胞模型和動物模型上均顯著抑制了GBM的進展,為GBM的高效治療提供了新思路。相關工作發表于Nature Communications (DOI: 10.1038/s41467-022-31799-y)。

                  乳酸代謝異常在腫瘤發生發展中發揮著重要的作用,針對乳酸代謝的抗腫瘤治療得到了越來越多的關注。然而,該策略在GBM治療中難以發揮有效作用:一方面,血腦屏障(BBB)的存在能夠阻礙包括乳酸代謝抑制劑在內的大多數藥物進入中樞神經系統,需尋求更有效的靶向遞送新策略;另一方面,GBM的浸潤性和復雜性使得單一的乳酸代謝治療效果有限,需進一步聯合其他治療手段。

                  針對以上難題,結合仿生劑型工程的多年研究經驗,生化工程國家重點實驗室生物劑型與生物材料團隊的魏煒研究員和馬光輝院士提出了創建仿生劑型用于GBM代謝調控和靶向協同治療的新策略,并聯合深圳市第二人民醫院神經外科團隊交叉合作,探索出了GBM個體化治療的新模式。

                  研究團隊首先對膠質瘤患者的臨床樣本和小鼠膠質瘤模型進行了免疫組化的分析,發現膠質瘤惡性程度越高,腫瘤組織內乳酸代謝越強。據此,研究團隊提出了代謝調控結合靶向協同治療的GBM高效治療新思路。具體而言,將血紅蛋白(H)、乳酸氧化酶(L)、草酸雙酯(CPPO)(P)、光敏劑Ce6(C)通過一步法制備成HLPC顆粒后,進行GBM細胞膜鍍層,構建仿生M@HLPC劑型。靜脈注射后,M@HLPC通過整合素和粘附蛋白間特異性識別介導的轉胞吞途徑跨越BBB,進一步通過膜表面CD44等分子同源靶向GBM。在此基礎上,M@HLPC催化腫瘤內高表達的乳酸產生丙酮酸和雙氧水,一方面丙酮酸通過降低組蛋白表達來阻滯細胞周期,進而抑制腫瘤細胞增殖;另一方面雙氧水與CPPO反應釋放化學能激發光敏劑Ce6,產生單線態氧殺傷腫瘤細胞。通過上述代謝調控和協同機制可以高效殺傷GBM細胞。

                  

                  圖1仿生劑型用于GBM代謝調控和靶向協同治療示意圖。(a)膠質瘤樣本中乳酸代謝通路代表性指標分析示意圖;(b)仿生劑型M@HLPC的構建示意圖;(c)M@HLPC的抑瘤機制示意圖

                  上述仿生劑型所裝載的藥物具有很好的靈活性,可以按需進行不同組合。GMB細胞膜可從患者術后的腫瘤組織獲得,在GMB術后抗復發個體化治療方面具有較好的應用前景。在本論文中,研究團隊不僅利用細胞系模型進行體內外研究,還構建了臨床患者來源的仿生劑型hM@HLPC,并基于患者來源的腫瘤細胞和腫瘤異種移植模型進行機制和療效的確認,進一步顯示出了劑型工程和臨床醫學的交叉特色。

                  

                  圖2 個體化仿生劑型hM@HLPC在患者來源的異種移植瘤模型上的療效評價。(a)模型構建及靶向效果評估策略;(b-d)hM@HLPC的共聚焦和透射電鏡成像、粒徑電勢及蛋白凝膠電泳;e)小動物成像表征hM@HLPCGBM部位的富集;(fhM@HLPC在異種移植瘤模型上的治療效果評估策略;(g, h)生長曲線及生存期曲線

                  十余年來,過程工程所生化工程國家重點實驗室馬光輝院士和魏煒研究員發現和創制了一系列藥物和疫苗遞送新劑型,在動物模型上成功用于腫瘤、傳染病、炎癥性疾病的防治,并且部分劑型已通過醫院倫理批準進入個體化臨床前和臨床研究。相關工作相繼發表于Nat Mater 2018, 17, 187、Nat Nanotechnol, 2021, 16,1413、Sci Transl Med, 2021, 13, eabb6981、Nat Biomed Eng 2021, 5, 414、Nat Biomed Eng 2021, 5, 968、Sci Adv 2021, 7, eabd7614、Sci Adv 2021, 7, eaba2458、Sci Adv 2020, 6, eaay7735、Sci Adv 2019, 5, eaaw3192、Nat Commun 2017, 8, 14537、Nat Commun 2019, 10, 5165等期刊上。

                  博士后盧貴紅為該論文第一作者,過程所魏煒研究員、馬光輝院士及深圳市第二人民醫院李維平教授和譚回教授為共同通訊作者。該工作得到了國家自然科學基金項目、博士后面上項目、博士后站前項目、廣東省自然科學基金、廣東省區域聯合基金等項目的支持。

                  論文鏈接:https://www.nature.com/articles/s41467-022-31799-y

                  (生物劑型與生物材料研究部)

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